前沿应用|低场时域核磁共振（LF- NMR）助力 3D 打印盐酸罗匹尼罗 DDS：基于 T₁-T₂图谱解析双向传质与药物释放

一、文献研究背景

在制药领域，个性化医疗需求日益增长，3D 打印技术凭借可定制剂量、复杂结构成型等优势，成为口服药物递送系统（DDS）研发的重要方向，被称为“printlets”的3D打印口服制剂可通过熔融沉积建模（FDM）、选择性激光烧结（SLS）及vat光聚合（VPP）等多种方法制备，其中VPP技术（含立体光刻SLA、掩膜立体光刻MSLA、数字光处理DLP）因高精度、高分辨率和高制造速度，在DDS领域极具应用前景。 然而，3D打印DDS研发面临两大关键挑战。一方面，现有表征方法存在局限。传统表征技术如重量法（测水吸收、侵蚀）仅能分析静态结构，X射线显微断层扫描（XmCT）虽能提供一定结构信息，但均无法捕捉药物释放过程中动态的传质现象，尤其是涉及双流动相（如水与低分子量液态聚合物）的界面作用；另一方面，3D
打印DDS的传质机制尚不明确。这类系统常包含固体交联聚合物（如聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA）与液体流动相（如低分子量聚乙二醇PEG），药物释放与“水渗入- PEG渗出”的双向传质过程紧密耦合，但该过程如何影响药物释放速率的具体机制尚未清晰。

二、低场时域核磁共振（LF-NMR）技术的核心作用

在本研究中，低场时域核磁共振技术是突破传统表征局限、揭示3D 打印DDS传质机制与药物释放关联的关键，其核心价值体现在精准区分质子类型、量化动态传质及弥补其他技术短板三个方面，为研究提供了不可替代的分子水平证据。

图1： 3D 打印DDS在未水合（as – printed，左列）与水合24h（右列）两种状态下的T1-T2图谱

表 1. 3D打印DDS未水合与水合24h两种状态下的T1-T2图谱所获数据

图 1 是本研究通过 LF- NMR 技术获取的核心结果图，采用反转恢复IR – CPMG脉冲序列采集数据，经快速迭代收缩阈值算法（FISTA）分析得到。该图以二维热力图形式，直观呈现了3D打印DDS在未水合（as – printed，左列）与水合24h（右列）两种状态下矩阵中不同质子池的分布与动态变化，是理解双流动相传质机制的关键可视化证据，以下从基础信息、不同状态下的质子池特征、科学价值三方面进行详细解析。

1. 图 1 基础信息与坐标轴定义

（1）样本与布局

图 1 按 4 种 PEGDA/PEG 质量比的制剂（F30/70、F50/50、F70/30、F90/10，从上至下排列）和 2 种状态（未水合、水合 24h，左右两列）分为 8 个子图，每个子图对应 1 种制剂的 1 种状态。所有样本均通过 MSLA 3D 打印制备，核心差异在于流动相（PEG 400）含量，F30/70 含最高 PEG（67.9% w/w），F90/10 含最低 PEG（9.7% w/w），通过这种变量设计，可清晰考察流动相含量对质子池动态变化的影响。

（2）坐标轴与颜色含义

纵轴（T₁，单位：秒，s）：代表纵向弛豫时间，反映质子与周围环境（如聚合物、溶剂）的能量交换速率，通常情况下，流动性越低的质子（如交联聚合物的束缚质子），T₁越长。

横轴（T₂，单位：毫秒，ms）：代表横向弛豫时间，反映质子间的自旋-自旋相互作用速率，流动性越低的质子（如半固态 PEG、束缚水），T₂越短。

颜色梯度（右侧色标）：表示信号积分强度（单位：微伏，μV），颜色越深（如红色、橙色），对应质子池的含量越高；颜色越浅（如蓝色、紫色），含量越低。

2. 未水合状态（左列子图）：质子池初始分布特征

未水合的3D 打印矩阵中，质子主要来源于交联聚合物（PEGDA 700）、流动相（PEG 400）及药物（RH，因含量低，信号可忽略）。图 1左列通过T₁ – T₂图谱清晰区分出 4种质子池，且各质子池的分布与PEGDA/PEG 比例直接相关。

（1）核心质子池识别与来源

根据 T₁/T₂比值（比值越接近 1，质子流动性越高；比值越大，流动性越低）和 T₂范围，未水合样本的质子池可分为 4 类，具体特征如下表所示：

2）特殊现象：微量残留 PEG 的痕迹

部分制剂（如 F50/50、F70/30）水合后，在 T₁≈1 – 10s、T₂≈1 – 10ms 处仍有微弱信号（质子池 3 残留，表 1 中积分强度分别为 0.37μV、0.24μV），这是 MRI 无法检测的 “低流动相残留”。MRI 仅能捕捉 T₂＞10ms 的自由水，而 LF-NMR 凭借高灵敏度可检测到被聚合物网络轻微束缚的残留 PEG，这一现象解释了为何 F70/30 的药物释放速率（24h 87.2%）慢于 F30/70（24h 99.3%），即残留 PEG 阻碍了水的进一步渗入，延缓了药物溶出。

总结：

本研究以 3D 打印 RH 长效 DDS 为研究对象，针对传统表征技术无法捕捉动态传质、传质机制不明等问题，引入 LF-NMR 技术，通过图 1的 T₁ – T₂关联图谱，清晰揭示了 “PEG 渗出 – 水渗入” 的双向传质机制及其与药物释放的关联。在实际应用中，该研究成果可指导 3D 打印 DDS 的处方优化（如根据药物释放需求调整 PEGDA/PEG 比例）、质量控制（通过 T₁ – T₂图谱判断批次一致性），同时为其他 3D 打印制剂（如多孔 SLA 制剂、FDM 制剂）的传质机制研究提供了可推广的技术范式。LF-NMR 技术凭借其精准区分质子池、量化动态传质的优势，成为 3D 打印 DDS 研发与应用中的关键技术支撑，推动了 3D 打印药物从 “技术实现” 向 “功能可控” 的跨越，为个性化医疗的发展提供了重要助力。

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参考文献：

Baran E, Birczynski A, Milanowski B, et al. 3D Printed Drug Delivery Systems in Action—Magnetic Resonance Imaging and Relaxometry for Monitoring Mass Transport Phenomena[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2024, 16(40): 40714-40725. https://doi.org/10.1021/acsami.4c08501